Il Museo Civico ospita lo splendido affresco di Piero della Francesca (1420-1492 d.C.). La Resurrezione, oltre al Polittico della Misericordia. Nel Museo Civico si trova anche uno splendido dipinto di Luca Signorelli, oltre ad opere di Santi di Tito, Jacopo Pontorno e tanti altri.

Da visitare anche la Cattedrale romanica che venne modificata nel corso del XVI secolo. All'interno è conservato un Cristo in croce scolpito risalente al X secolo, detto il Volto Santo, ed anche un'importante Crocifissione di Bartolomeo della Gatta.

Altre chiese di interesse includono San Francesco, Santa Maria dei Servi, Santa Maria delle Grazie, San Rocco, San Lorenzo con un suggestivo dipinto di Rosso Fiorentino e Sant'Antonio che ha uno stendardo processionale di Luca Signorelli. L'imponente cinta muraria fu realizzata dal Tarlati e restaurata in epoca rinascimentale da Giuliano da Sangallo. La fortezza ad un angolo è ora una residenza privata.

A Sansepolcro nacquero anche il pittore Raffaellino del Colle (1490-1566 d.C.) e il pittore e architetto Santi di Tito (1538-1603 d.C.)

Nel 1441 dC entrò a far parte del territorio governato dalla Repubblica Fiorentina, dove rimase fino a quando non fu conquistato dal potente ducato dei Lorena, la cui dinastia venne interrotta dalla conquista napoleonica. Il Trattato di Vienna restituì Sansepolcro al Granducato di Toscana. Oggi la valle vive di turismo, lavorazione del legno, oreficeria e della maiolica. Di grande importanza è l'attività economica della grande industria alimentare che trova sede a Sansepolcro.